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AD疾病的作用機(jī)制
阿爾茨海默癥主要通過三大機(jī)制對大腦造成損害，分別是Aβ 沉積、Tau蛋白異常和神經(jīng)炎癥。Aβ蛋白本是大腦中的一種正常蛋白質(zhì)，但當(dāng)它代謝失衡時，就會錯誤折疊并聚集形成淀粉樣斑塊。這些斑塊就像大腦中的“垃圾”，會破壞神經(jīng)元之間的信號傳遞，影響大腦的正常功能。Tau蛋白的正常作用是幫助維持神經(jīng)元內(nèi)部的微管結(jié)構(gòu)，就像支撐細(xì)胞的“骨架”，可一旦發(fā)生過度磷酸化，Tau蛋白就會從微管上脫落，相互纏繞形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。這會導(dǎo)致神經(jīng)元的“骨架”崩塌，細(xì)胞無法正常傳遞營養(yǎng)和信息，最終走向死亡。
神經(jīng)炎癥則像是一場持續(xù)的“腦部炎癥風(fēng)暴”。Aβ斑塊和Tau纏結(jié)會激活大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞，引發(fā)過度的免疫反應(yīng)。這些本應(yīng)起到保護(hù)作用的免疫細(xì)胞，在過度激活后會釋放大量炎癥因子，不僅攻擊病變物質(zhì)，還會損傷周圍健康的神經(jīng)元，進(jìn)一步加劇大腦的損傷。
圖1 AD疾病機(jī)制作用[1]
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疾病模型構(gòu)建與篩選
要開發(fā)有效的阿爾茨海默癥治療方法，合適的動物模型至關(guān)重要。目前主要有三大類模型：
轉(zhuǎn)基因動物模型
APP/PS1、5 x FAD和3 x Tg是最常用的轉(zhuǎn)基因小鼠模型。APP/PS1小鼠主要過表達(dá)APP基因，形成β淀粉樣蛋白斑塊；5 x FAD小鼠攜帶5個與早發(fā)性阿爾茨海默癥相關(guān)的突變基因，能快速形成β淀粉樣蛋白斑塊。3 x Tg模型則同時表達(dá)APP、PS1和Tau突變，模擬了疾病的多個病理特征。這些模型為研究疾病機(jī)制和篩選藥物提供了重要工具。
圖2 AD疾病常用的轉(zhuǎn)基因動物模型
化學(xué)誘導(dǎo)模型
通過注射鏈脲佐菌素（STZ）、β淀粉樣蛋白（Aβ）或者D-半乳糖（D-gal）聯(lián)合三氯化鋁（AlCl3）誘導(dǎo)，可以在動物腦中誘導(dǎo)類似阿爾茨海默癥的病理變化。這種模型具有制作簡便、造模周期短的優(yōu)勢，適用于藥物早期活性篩選。STZ誘導(dǎo)模型主要模擬胰島素抵抗相關(guān)的認(rèn)知障礙，Aβ注射模型則直接模擬斑塊形成過程，D-半乳糖（D-gal）聯(lián)合三氯化鋁（AlCl3）誘導(dǎo)模型核心機(jī)理是產(chǎn)生過量活性氧（ROS）、降低乙酰膽堿水平、抑制tau蛋白磷酸酶，導(dǎo)致tau蛋白過度磷酸化，進(jìn)而形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）。
非人靈長類模型
恒河猴等非人靈長類動物在腦結(jié)構(gòu)和功能上與人類高度相似，是研究阿爾茨海默癥的理想模型。通過腺相關(guān)病毒（AAV）重組載體向成年恒河猴（10-15歲）的內(nèi)嗅皮層單側(cè)灌注了兩種tau突變體（P301L和S320F），這兩種突變都能引起tau蛋白疾病病理，與人類神經(jīng)退行性疾病（如AD）更加相似，特別是疾病早期階段。
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案例分享
實(shí)驗(yàn)動物：FAD4T小鼠，攜帶Swedish、Indiana突變的人源APP基因和攜帶M146L、L286V突變的人源PSEN1轉(zhuǎn)入小鼠基因組，1.5-2月齡雄鼠的大腦皮層和海馬均可檢測到Aβ斑塊沉積，并且隨著月齡增加，Aβ斑塊沉積逐漸增多；同時在8-9 月齡出現(xiàn)空間學(xué)習(xí)和認(rèn)知障礙，與5 x FAD小鼠疾病進(jìn)程相似。
陽性藥：鹽酸多奈哌齊、鹽酸美金剛或阿杜卡努單抗
檢測指標(biāo)：曠場（焦慮）、Morris水迷宮（空間記憶）、新物體識別（識別記憶）；腦組織免疫熒光（GFAP、NeuN）；腦組織免疫組化（Aβ）
結(jié)果分析：三種藥物均顯著改善認(rèn)知與情緒行為，并且可以降低Aβ含量以及改善小鼠炎癥反應(yīng)，增加神經(jīng)元含量，有效改善小鼠癥狀。
圖3 陽性藥在FAD4T小鼠上的行為學(xué)評價
圖4 陽性藥在FAD4T小鼠上的組織病理學(xué)評價
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結(jié)語
有濟(jì)醫(yī)藥已為多家制藥企業(yè)、高校及科研機(jī)構(gòu)提供神經(jīng)精神類藥物臨床前研發(fā)服務(wù)，成功支持多個候選藥物完成早期篩選及用于臨床試驗(yàn)申請（IND）的藥效學(xué)研究。通過構(gòu)建高病理相關(guān)性的疾病模型、整合多維度評價體系并實(shí)施嚴(yán)格的質(zhì)量控制，平臺有效應(yīng)對了當(dāng)前行業(yè)普遍面臨的疾病模型臨床模擬度不足、藥效評價維度單一以及數(shù)據(jù)可靠性偏低三大挑戰(zhàn)。未來，有濟(jì)醫(yī)藥藥效學(xué)研究平臺將持續(xù)聚焦神經(jīng)精神類疾病研發(fā)前沿，不斷升級模型體系與檢測技術(shù)，提供更精準(zhǔn)、高效、合規(guī)的技術(shù)支撐，助力突破神經(jīng)精神類疾病的治療瓶頸。
參考資料：
[1]. The Alzheimer's section in The Lancet Neurology
[2]. Beckman D, Chakrabarty P, Ott S, et al. A novel tau-based rhesus monkey model of Alzheimer's pathogenesis. Alzheimer's Dement. 2021; 17: 933–945. https://doi.org/10.1002/alz.12318.
[3]. Hardy, J., & Higgins, G. A. (1992). Alzheimer's disease: the amyloid hypothesis. Science, 256(5054), 184-185.
[4]. De Strooper, B., & Karran, E. (2016). The amyloid hypothesis for Alzheimer's disease: the end of the beginning. EMBO Molecular Medicine, 8(9), 1070-1084.
[5]. FDA approves new Alzheimer's drug, the first in nearly 20 years. (2021, June 7). U.S. Food and Drug Administration. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-alzheimers-drug-first-nearly-20-years
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