本期PDX模型速遞，我們將對(duì)一批重點(diǎn)PDX模型開展全外顯子測(cè)序（WES）+RNA-seq多組學(xué)聯(lián)合分析，整合體細(xì)胞突變、基因表達(dá)、拷貝數(shù)變異、基因融合，以及完整的臨床病理、組化數(shù)據(jù)，精準(zhǔn)還原患者腫瘤的分子特征與臨床用藥表型，重點(diǎn)展示關(guān)鍵致癌驅(qū)動(dòng)因子、獲得性耐藥機(jī)制（如旁路激活），以及ADC治療、免疫治療、靶向治療等領(lǐng)域的潛在治療靶點(diǎn)。

肺癌模型：具有RET 驅(qū)動(dòng)、EGFR 驅(qū)動(dòng)、三陰性與特殊驅(qū)動(dòng)

X80034LU (RET融合與耐藥)：肺腺癌PDX模型

臨床用藥史：普拉替尼靶向治療，2年后，換為卡鉑+貝伐珠單抗±靶向，6個(gè)療程；化療（白蛋白紫杉醇+貝伐珠單抗，病灶增大、骨轉(zhuǎn)移）；化療（培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗±靶向，6個(gè)療程，后更單抗）；塞普替尼靶向治療，七個(gè)月；安羅替尼靶向治療，二個(gè)月。

臨床測(cè)序：RET基因存在融合

模型靶點(diǎn)特征：EGFR（+），PD-L1（+++），Her2（++）

模型組學(xué)特征：RET融合陽(yáng)性；臨床耐藥后出現(xiàn)MET和BRAF拷貝數(shù)增加。

關(guān)鍵變異：EP300(VAF 94%)與SMARCA4共同介導(dǎo)的表觀遺傳失活。

靶點(diǎn)：Trop2 表達(dá)極高 (8.99 Log2 TPM+1)，是ADC藥物的優(yōu)選模型。

X80065LU(初治EGFR突變)：肺腺癌PDX模型

模型靶點(diǎn)特征：EGFR（++），PDL1（++），Her2（+）

模型組學(xué)特征：攜帶經(jīng)典的EGFR L858R敏感突變。

亮點(diǎn)：伴有高水平MET拷貝數(shù)增加 (CN6.55)和ATM雙等位基因缺失，可能影響TKI療效。

X80161LU(免疫治療耐藥三陰性肺癌)：肺腺癌PDX模型

臨床用藥史：阿霉素+環(huán)磷酰胺；信迪利單抗+培美曲塞+順鉑，信迪利單抗出現(xiàn)耐藥。

模型靶點(diǎn)特征：PDL1（++），Her2（+），EGFR（+++），MUC1（+）, B7H3(+++)

模型組學(xué)特征：EGFR/ALK/ROS1均為陰性；臨床對(duì)信迪利單抗耐藥。

關(guān)鍵變異：TP53 雙等位基因缺失(VAF100%)及PBRM1突變，具有高度侵襲性。

X80196LU(MET 14跳突肺腺鱗癌)：腺鱗癌PDX模型

臨床用藥史：阿霉素+環(huán)磷酰胺+特瑞普利單抗

臨床測(cè)序：MET基因Exon14跳躍突變（陽(yáng)性）

模型生長(zhǎng)曲線及病理信息：符合臨床病理

模型靶點(diǎn)特征：MUC1（+）

模型組學(xué)特征：混合組織學(xué)特征（腺癌+鱗癌）；攜帶MET14號(hào)外顯子跳變。

挑戰(zhàn)：TP53 純合缺失，對(duì)新輔助免疫治療表現(xiàn)為原發(fā)耐藥 (PD)。

胃癌模型（染色體不穩(wěn)定與高突變負(fù)荷）

X80084GC (FGFR2 極端擴(kuò)增)：胃腺癌PDX模型

臨床用藥史：紫杉醇

模型靶點(diǎn)特征：Clauding18.2（++），ROR1（++），PDL1（+），Her2(+++)

模型組學(xué)特征：FGFR2拷貝數(shù)超過100，CDH1致病性突變，TP53完全缺失，MYC高表達(dá)。

表型：典型的印戒細(xì)胞癌（SRCC）特征，易形成惡性腹水。

X80039GC(MSI-H/dMMR 高突變)：胃腺癌PDX模型

模型靶點(diǎn)特征：Her2（+++），Cladding18.2（++），Met（++），ROR1（+），PDL1(-)

模型組學(xué)特征：本模型具有BRAF（p.R682W）突變，極高突變負(fù)荷 (TMB: 2,709)；MLH1表達(dá)缺失，該樣本的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性比例為89.56%，經(jīng)計(jì)算判定為MSI-H（高度不穩(wěn)定）。

驅(qū)動(dòng)：伴有 PIK3CA、RAD51C和ARID1A多重驅(qū)動(dòng)變異。

X80035GC (FGFR2b 靶向模型)：胃腺癌PDX模型

臨床用藥史：XELOX聯(lián)合方案，帕博利珠單抗+紫杉醇

模型靶點(diǎn)特征：PDL1（-），Her2（++），Clauding18.2（-），ROR1（+）

模型組學(xué)特征：確認(rèn)為FGFR2b亞型主導(dǎo)；MYC和CDK6協(xié)同擴(kuò)增。該模型對(duì)兩類藥物（PD1/PDL1抗體，Claudin18.2靶向藥）耐藥；FGFR2b在mRNA水平高表達(dá)，HER2在蛋白水平高表達(dá)。

其他癌種模型：TNBC與AML

X80053BR (三陰性乳腺癌)：乳腺癌PDX模型

模型靶點(diǎn)特征：PDL1（-），Her2（+），Trop2（++）

模型組學(xué)特征：典型的“BRCAness”特征；BRCA1純合突變伴PTEN純合缺失。

靶點(diǎn)：Trop2 極高表達(dá) (9.5 Log2 TPM+1)，適合研究PARP抑制劑與ADC的聯(lián)合。

X80051LE(繼發(fā)性急性髓系白血病)：復(fù)發(fā)難治AML PDX模型

臨床用藥史：阿扎胞苷+維奈克拉+沙利度胺，1周期，評(píng)估：PR（部分緩解）。第二療程：阿扎胞苷+維奈克拉，1周期，評(píng)估：AML-NR（無緩解），原始細(xì)胞升至36.0%，MRD陽(yáng)性35%，提示原發(fā)耐藥、疾病進(jìn)展（PD）。姑息治療：小劑量阿糖胞苷聯(lián)合塞利尼索，終末期姑息治療。

模型組學(xué)特征：由ET轉(zhuǎn)化而來；攜帶高豐度JAK2 V617F(VAF 93%)。

靶點(diǎn)：TP53雙等位基因缺失且核型復(fù)雜，對(duì)Venetoclax具有原發(fā)耐藥性。

（一）精準(zhǔn)靶向與 ADC 治療

1.研發(fā)目標(biāo)：基于多組學(xué)特征匹配最優(yōu)藥物研發(fā)方向

2.臨床研究?jī)r(jià)值：

（二）免疫治療、DNA損傷修復(fù)（DDR）與耐藥模型

1. 免疫治療（I/O）深度研究方向：

熱腫瘤（MSI-H）：X80039GC (TMB=2,709, dMMR)?？勺鳛榭?PD-1/PD-L1 療效評(píng)估的陽(yáng)性參照。

獲得性耐藥研究：X80034LU (PD-L1 3+)和X80161LU(臨床耐藥)?？裳芯繛楹胃逷D-L1表達(dá)但臨床進(jìn)展，探索聯(lián)合CTLA-4 或 VEGF 抑制劑。

2. DNA 損傷修復(fù) (DDR) 與合成致死：

“BRCAness”特征：X80053BR(BRCA1純合缺失)和 X80039GC(RAD51C截短突變)?？裳芯縋ARP 抑制劑（如 Olaparib）的重點(diǎn)測(cè)試模型。

檢查點(diǎn)失控：X80051LE, X80196LU, X80161LU (TP53雙等位基因缺失)。可測(cè)試 WEE1 或 ATR 抑制劑以誘導(dǎo)復(fù)制壓力崩潰。

3. 腫瘤演變與表觀遺傳干預(yù)：

染色質(zhì)重塑缺陷：X80034LU(SMARCA4/EP300突變)與X80053BR (KDM6A 純合缺失)。可研究EZH2抑制劑對(duì)這類SWI/SNF復(fù)合物缺陷腫瘤的合成致死效應(yīng)。

4. 臨床轉(zhuǎn)化總結(jié)：

• 本次發(fā)布模型覆蓋從初治敏感到多線耐藥的完整臨床譜系。

• X80084GC(胃癌) 和 X80034LU (肺癌) 具有靶點(diǎn)明確、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)潛力大等特征。

• X80051LE(AML) 可研究 TP53 缺失導(dǎo)致的血液病多藥耐藥，提供稀缺體內(nèi)實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。

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