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企業(yè)展示放射性同位素示蹤技術(shù)，是進(jìn)行物質(zhì)平衡研究的“金標(biāo)準(zhǔn)”，同樣為研究多肽藥物的吸收、分布、代謝、排泄（ADME）提供了強(qiáng)有力的工具。本文以已上市多肽藥物為例，系統(tǒng)解析多肽藥物非臨床物質(zhì)平衡研究設(shè)計考量及核心策略。
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多肽藥物的分類
2023年工業(yè)界發(fā)布了多肽藥物ADME研究的行業(yè)白皮書《Metabolism and Excretion of Therapeutic Peptides: Current Industry Practices, Perspectives, and Recommendations》[1]，根據(jù)結(jié)構(gòu)的差異，將多肽藥物可分為三個類型：
(a)僅由天然氨基酸組成的線性肽（TPepA），如特利加壓素、伏索利肽；
(b)含有非天然氨基酸和/或具有親脂性側(cè)鏈的有機(jī)連接物的線性肽（TPepB），如司美格魯肽，替爾泊肽；
(c)環(huán)肽（TPepC），如莫替福肽。
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研究意義：為什么多肽藥物更需要“量身定制”的物質(zhì)平衡研究
非臨床物質(zhì)平衡研究旨在闡明藥物在動物體內(nèi)的ADME全貌，由于多肽類藥物的特殊性和復(fù)雜性，其物質(zhì)平衡研究具有不同于小分子的特殊考量和意義：
是否需要開展：對于TPepA類多肽，通常不需要開展物質(zhì)平衡研究；對于TPepB和TPepC需要根據(jù)結(jié)構(gòu)和修飾類型，確認(rèn)是否開展物質(zhì)平衡研究。
安全性評價：多肽藥物可能通過蛋白酶降解為小肽段或氨基酸，但這些代謝產(chǎn)物是否具有活性或毒性？物質(zhì)平衡研究結(jié)合代謝產(chǎn)物鑒定可回答這一問題。
臨床劑量與途徑設(shè)計：多肽藥物常采用皮下注射，吸收和清除機(jī)制與小分子不同，需要通過非臨床研究預(yù)測人體藥代動力學(xué)行為。
化學(xué)修飾策略的驗(yàn)證：許多多肽藥物通過脂肪酸側(cè)鏈修飾延長半衰期，物質(zhì)平衡研究可驗(yàn)證修飾后藥物的代謝穩(wěn)定性及排泄途徑是否改變。
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多肽藥物物質(zhì)平衡研究的概況
在2023年行業(yè)白皮書[1] 發(fā)布后，我國CDE在2025年發(fā)布了《肽類藥物臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[2]，提到了多肽藥物人體物質(zhì)平衡研究的考量因素，其基本思路與行業(yè)白皮書一致。目前多肽類藥物的物質(zhì)平衡研究正處在實(shí)踐快速發(fā)展、指南同步完善的過程當(dāng)中。
對于多肽類藥物的物質(zhì)平衡研究：
1）由于多肽獨(dú)特的代謝與排泄途徑，目前研究實(shí)踐仍高度依賴研究經(jīng)驗(yàn)。
2）行業(yè)面臨的核心挑戰(zhàn)是缺乏專門、系統(tǒng)性的監(jiān)管指導(dǎo)。
3）分析技術(shù)的革新是推動物質(zhì)平衡研究的關(guān)鍵。
由于多肽代謝譜復(fù)雜、缺乏發(fā)色團(tuán)且易吸附，高分辨質(zhì)譜（HR-MS）和放射性同位素標(biāo)記（如14C，3H）技術(shù)的結(jié)合應(yīng)用已成為行業(yè)實(shí)踐的主流。
圖1 2011年至2022年FDA/EMA批準(zhǔn)的TPeps信息[1]
A：TPep類型分布；B：放射性標(biāo)記ADME研究的占比；C：不同類型多肽藥物開展放射性標(biāo)記研究的類型和分布
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研究方法：放射性同位素示蹤依然是“金標(biāo)準(zhǔn)”
由于多肽類藥物代謝復(fù)雜、易產(chǎn)生未知酶解片段，放射性同位素標(biāo)記法可實(shí)現(xiàn)全譜系追蹤，是目前最可靠的研究方法，核心是將放射性同位素標(biāo)記在多肽分子的穩(wěn)定位點(diǎn)，確保標(biāo)記不脫落，通過追蹤放射性信號，量化原形藥物及代謝產(chǎn)物的去向。
目前14C和3H是最常用的放射性核素：① 14C和3H發(fā)出的是很安全的低能β射線，易于防護(hù)；② 使用液閃進(jìn)行檢測，實(shí)驗(yàn)操作及結(jié)果檢測十分方便。
4.1 核素選擇：14C優(yōu)于3H
與小分子藥物類似，多肽類藥物進(jìn)行標(biāo)記優(yōu)先選用14C，其半衰期長、穩(wěn)定性好、生物安全風(fēng)險低，能長期追蹤多肽在體內(nèi)的代謝排泄過程；3H成本較低，但易與體液中氫交換導(dǎo)致標(biāo)記丟失，影響回收率準(zhǔn)確性，僅用于短半衰期多肽或特殊場景的補(bǔ)充研究。
4.2 標(biāo)記位點(diǎn)策略：多位點(diǎn)標(biāo)記應(yīng)對低劑量挑戰(zhàn)
多肽藥物的臨床前給藥劑量通常為0.15~3mg/kg，若僅標(biāo)記一個14C（比活度約45~55mCi/mmol），放射性活度往往不足以滿足檢測要求。解決方案是在代謝穩(wěn)定的分子區(qū)域（如脂肪酸側(cè)鏈與氨基酸連接區(qū)）引入多個14C標(biāo)記位點(diǎn)，以提升比活度。例如替爾泊肽在側(cè)鏈上引入4個14C標(biāo)記的碳原子，成功解決了多肽藥物低劑量放射性檢測靈敏度的問題。
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試驗(yàn)設(shè)計及關(guān)鍵考量點(diǎn)（結(jié)合案例分析）
近年來圍繞胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）開發(fā)的多肽藥物受到廣泛的關(guān)注。本文通過比較司美格魯肽與替爾泊肽開展的物質(zhì)平衡研究結(jié)果，歸納總結(jié)多肽類藥物開展非臨床物質(zhì)平衡研究的設(shè)計及考量點(diǎn)。
表1 司美格魯肽與替爾泊肽物質(zhì)平衡研究比較[3]-[5]
通過對上述案例的系統(tǒng)解析，提煉出多肽藥物物質(zhì)平衡研究的關(guān)鍵策略。
表2 多肽類藥物物質(zhì)平衡研究策略總結(jié)
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結(jié)語
放射性同位素示蹤技術(shù)作為多肽類藥物物質(zhì)平衡研究的“金標(biāo)準(zhǔn)”，為多肽藥物的物質(zhì)平衡研究提供了有力的工具。有濟(jì)醫(yī)藥持續(xù)深耕放射性同位素示蹤技術(shù)的創(chuàng)新應(yīng)用，建立了放射性示蹤技術(shù)開展臨床前ADME研究的技術(shù)平臺以及臨床人體物質(zhì)平衡研究的技術(shù)平臺，完成了多項(xiàng)物質(zhì)平衡研究，聚焦多肽藥物研發(fā)痛點(diǎn)，以專業(yè)的技術(shù)實(shí)力、成熟的服務(wù)體系，助力更多多肽類創(chuàng)新藥物快速突破研發(fā)瓶頸，加速走向臨床、惠及患者。
參考文獻(xiàn)：
[1]He M M, Zhu S X, Cannon J R, et al. Metabolism and excretion of therapeutic peptides: current industry practices, perspectives, and recommendations[J]. Drug Metabolism and Disposition, 2023, 51(11): 1436-1450.
[2]國家藥品監(jiān)督管理局. 肽類藥物臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則. 2025
[3]Jensen L, Helleberg H, Roffel A, et al. Absorption, metabolism and excretion of the GLP-1 analogue semaglutide in humans and nonclinical species. ur J Pharm Sci. 2017;104:31-41.
[4]Martin JA, Czeskis B, Cassidy K, et al. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of tirzepatide in humans, rats, and monkeys. Eur J Pharm Sci. 2024;202:106895.
[5]Martin J, Cassidy K, Czeskis B, et al. 940-P: 14C-Tirzepatide ADME Studies in Rat and Monkey. Diabetes. 2020;69(Supplement_1):940-P.
