1.db/db小鼠2型糖尿病模型

db/db小鼠是2型糖尿病動物模型研究中最經(jīng)典且應(yīng)用最廣泛的遺傳性動物模型，基于C57BLKS/J背景品系構(gòu)建。該模型動物攜帶瘦素受體基因的自發(fā)突變，導(dǎo)致受體功能完全喪失。由于瘦素信號通路中斷，db/db小鼠下丘腦弓狀核飽食中樞調(diào)控失靈，從斷奶后（約3-4周齡）即表現(xiàn)出不可抑制的食欲亢進(jìn)，引發(fā)進(jìn)行性重度肥胖。db/db小鼠在4-8周齡時開始出現(xiàn)明顯的空腹和餐后高血糖現(xiàn)象，8-12周齡發(fā)展為顯性糖尿病，表現(xiàn)為顯著的高血糖、高胰島素血癥及嚴(yán)重的胰島素抵抗；同時伴隨進(jìn)行性β細(xì)胞功能衰竭，最終模擬了人類2型糖尿病的自然病程。

該模型的核心特征為：瘦素抵抗驅(qū)動的重度肥胖、胰島素抵抗、高血糖及繼發(fā)性β細(xì)胞凋亡，是研究糖尿病發(fā)病機制、并發(fā)癥及藥物篩選的理想工具。

如圖1所示，在db/db小鼠模型中，與模型對照組相比，Semaglutide治療組的小鼠攝食量顯著降低，同時OGTT、血糖和糖化血紅蛋白含量顯著降低。

圖1 db/db小鼠糖尿病模型

2.STZ誘導(dǎo)1型糖尿病大鼠模型

鏈脲佐菌素（Streptozotocin, STZ）是一種廣譜抗菌素，最初作為廣譜抗菌素和抗腫瘤藥物開發(fā)，后因其獨特的胰島β細(xì)胞毒性而被廣泛應(yīng)用于糖尿病動物模型構(gòu)建。STZ對多種實驗動物（包括大鼠、小鼠、狗、猴、小羊、中國地鼠、豚鼠和兔）的胰島β細(xì)胞具有高度選擇性毒性作用，而對其他組織毒性相對較小，動物存活率高，憑借其操作簡便、成本較低、成模率高且病理特征與人類糖尿病高度相似等優(yōu)勢，STZ已成為目前國際范圍內(nèi)應(yīng)用最廣泛的化學(xué)誘導(dǎo)型糖尿病模型構(gòu)建劑。

如圖2所示，經(jīng)STZ誘導(dǎo)后SD大鼠的空腹血糖顯著升高、體重顯著降低；與模型對照組相比，胰島素給藥組大鼠體重顯著升高，空腹血糖、血糖AUC及糖化血紅蛋白含量顯著降低。

圖2 STZ誘導(dǎo)1型糖尿病大鼠模型

3.Fc受體（FcRn）小鼠

FcRn人源化小鼠是通過基因編輯技術(shù)敲除小鼠內(nèi)源性FcRn基因（Fcgrt），同時轉(zhuǎn)入并穩(wěn)定表達(dá)人類FcRn（hFcRn）基因的轉(zhuǎn)基因動物模型。該模型保留了小鼠完整的免疫系統(tǒng)和生理背景，但關(guān)鍵受體已替換為人類同源蛋白，成為臨床前評估Fc融合蛋白、抗體及納米抗體等生物制劑藥效藥代動力學(xué)特征的重要工具。蘇帕魯肽（Supaglutide）作為一種Fc融合GLP-1受體激動劑，其長效機制依賴于FcRn介導(dǎo)的循環(huán)保護(hù)，F(xiàn)cRn人源化小鼠為驗證這一機制及優(yōu)化給藥策略提供了不可替代的臨床前研究平臺。

如圖3所示，與正常對照組相比，蘇帕魯肽治療組的小鼠體重在給藥后1、2、3天時顯著降低。給藥前，正常對照組與蘇帕魯肽治療組小鼠的OGTT檢測AUC含量無顯著性差異；給藥后day 1、5，蘇帕魯肽治療組小鼠OGTT檢測AUC含量顯著降低；在給藥后day 8，蘇帕魯肽治療組小鼠OGTT檢測AUC無顯著差異。

圖3 FcRn小鼠模型

4.ZDF大鼠

ZDF（Zucker Diabetic Fatty）大鼠是由Zucker肥胖（ZF）大鼠近親繁育而來，因攜帶瘦素受體基因（Lepr）的自發(fā)突變（fa/fa），導(dǎo)致食欲亢進(jìn)和嚴(yán)重肥胖。雄性純合子大鼠在進(jìn)食特殊飼料后會自發(fā)高血糖，因此成為2型糖尿病動物模型研究中應(yīng)用最為廣泛的動物模型之一。

如圖4所示，在ZDF大鼠模型中，與模型對照組相比，Positive control組ZDF大鼠的隨機血糖顯著降低，尿量、尿糖、葡萄糖清除率顯著升高。

圖4 ZDF大鼠模型