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有濟說 | 2026 AACR熱點解讀：KRAS突變PDX模型panel與耐藥模型轉化策略分析

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核心提示：2026年AACR年會上，三款RAS(ON)抑制劑同步刷新療效紀錄，G12V亞型首次進入人體試驗，KRAS靶點的攻克已從科學探索進入臨床轉化爆發期。人源腫瘤異種移植模型（PDX）具有獨特優勢，有助于特定靶點抗腫瘤藥物研發速度和臨床轉化成功率。本文基于有濟醫藥PDX模型技術平臺的真實數據，深度解讀了4個KRAS突變PDX模型特征；特別地，其中包括一例經KRAS G12C抑制劑治療進展的獲得性耐藥模型，為下一代RAS抑制劑研發提供臨床前轉化策略。


四十年磨一劍。曾經被視為"不可成藥"的KRAS，如今正經歷腫瘤靶向治療史上最壯觀的研發浪潮。2026年AACR年會傳遞出清晰信號：KRAS靶點的攻克已從科學探索進入臨床轉化爆發期。從G12C到G12D，從單藥到聯合，從單一突變到Pan-RAS覆蓋，研發管線以前所未有的密度推進。


在這場競賽中，一個關鍵問題日益凸顯——臨床前研究模型的質量，直接決定了候選藥物向臨床轉化的成功率。人源腫瘤異種移植模型（PDX）因其保留患者腫瘤原始分子特征和異質性的獨特優勢，已成為連接分子發現與臨床驗證的核心橋梁。然而，獲得性耐藥的發生機制研究對模型的要求更為嚴苛：只有經過真實藥物治療壓力篩選的耐藥模型，才能準確反映臨床耐藥演化的分子路徑。


本文基于2026 AACR最新進展，整合全外顯子測序和臨床用藥數據，深度解讀四個KRAS突變PDX模型——X80045PA、X80212LU、X80242BC、X80346LU，覆蓋G12D/G12C/G12V三大熱點突變及多種高頻共突變組合；其中，X80212LU為氟澤雷塞（KRAS G12C抑制劑）治療進展的獲得性耐藥模型，有助于解析耐藥演化過程中的分子特征重塑，對于此類靶點藥物研發具有特別地價值。以上四個模型地配套應用，可以覆蓋從單藥驗證到聯合優化、再到耐藥機制解析的完整轉化研究策略，助力您的下一代RAS抑制劑研發管線搶占先機。

2026 AACR熱點速覽

2026年的AACR年會上，KRAS相關研究主要來自Revolution Medicines的相關管線，其報道的臨床研究結果占據了靶向治療板塊的絕對C位。


1.Zoldonrasib（RMC-9805）——G12D抑制劑領跑


作為首個進入臨床的KRAS G12D(ON)選擇性抑制劑，Zoldonrasib在晚期胰腺癌和非小細胞肺癌中展現出突破性療效：確認客觀緩解率（cORR）達52%，中位無進展生存期（mPFS）11.1個月，已獲FDA突破性療法認定（BTD）。這標志著G12D——這一在胰腺癌中占比高達41%的突變亞型——正式步入精準治療時代。


2.Daraxonrasib（RMC-6236）——Pan-RAS改寫標準治療


Daraxonrasib針對所有主要RAS突變亞型的廣譜抑制能力，使其成為目前最具臨床變革潛力的Pan-RAS抑制劑。Phase 3數據顯示中位總生存期（mOS）13.2 vs 6.7個月，HR=0.40，死亡風險降低60%，覆蓋G12D/G12V/G12C/Q61H等全部熱點突變。這一效應量在實體瘤靶向治療中極為罕見。


3.Elironrasib（RMC-6291）——G12C迭代升級


作為新一代KRAS G12C(ON)抑制劑，Elironrasib在單藥和聯合方案中均表現優異：單藥cORR 42-56%，聯合Pembrolizumab的ORR/DCR達100%，有望取代第一代G12C抑制劑（Sotorasib/Adagrasib）。然而，獲得性耐藥仍是制約其長期療效的關鍵瓶頸。


4.RMC-5127——G12V零的突破


G12V作為KRAS第三大常見突變，長期缺乏特異性靶向藥物。2026年1月，RMC-5127正式啟動首次人體試驗（FIH），其臨床前數據展示出獨特的免疫微環境重塑效應，為這一"最后邊疆"亞型帶來曙光。


除以上來自Revolution Medicines的管線外，面對獲得性耐藥的挑戰，2026 AACR報告還包括了多個與KRAS靶點相關的多個前沿方向：BBI-825（核苷酸代謝通路抑制劑，與RAS(ON)i協同）、RM-055（新一代優化骨架分子，解決CNS穿透難題）、RAS(ON)雙聯組合（G12D+G12C或G12V+G12C，臨床前顯著協同）等。而擁有真實的耐藥模型，是開展這些研究的前提條件。


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圖 | 2026 AACR KRAS靶向治療關鍵里程碑時間線


有濟醫藥PDX模型技術平臺，支持KRAS靶點抗腫瘤藥物研發


1.四大KRAS突變PDX模型：精準匹配研發管線


基于上述研發管線的臨床需求，我們精選了四個在突變組合、臨床相關性和研究適用性方面各具特色的PDX模型。這些模型均經過全外顯子測序深度表征，攜帶真實患者來源的突變頻率和共突變譜，可直接對接當前最活躍的藥物研發方向。


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圖 | 有濟醫藥四個KRAS突變PDX模型分子特征全景圖


X80045PA | G12D+TP53"雙打擊"胰腺癌模型


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X80045PA攜帶經全外顯子測序確認的KRAS p.G12D突變，突變頻率高達0.92，確認其為腫瘤發生的主驅動事件。伴隨TP53 p.R213Ter無義突變（Mutfre=0.83），導致p53蛋白完全功能丟失。這一"KRAS G12D + TP53-null"組合在真實世界PDAC患者中占比超過30%，具有極強的臨床代表性。該模型是Zoldonrasib臨床前驗證的理想平臺，也可用于MRTX1133等候選藥物的頭對頭療效對比，同時可探索RAS(ON)抑制劑誘導的STING通路激活與免疫協同效應。


X80212LU | G12C+TP53+STK11+CDKN2A耐藥肺癌模型


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X80212LU是本文Panel中最具獨特價值的模型——它是唯一一例經過真實臨床KRAS G12C抑制劑（氟澤雷塞）治療并確認疾病進展（PD）的獲得性耐藥模型。該模型攜帶KRAS p.G12C（Mutfre=0.38）作為原發驅動突變，同時具有TP53 p.L194R（Mutfre=1.0）、STK11失活（Mutfre=1.0）和CDKN2A p.D108H（Mutfre=1.0）的"四重打擊"，這一分子背景使其成為臨床上最難治的NSCLC亞型之一。


該患者的臨床用藥歷程清晰記錄了耐藥演化的完整路徑：一線接受帕博利珠單抗聯合培美曲塞和卡鉑治療兩個月后評估為PD；隨后轉為氟澤雷塞（KRAS G12C抑制劑）治療，多次用藥后仍評估為PD；后續嘗試信迪利單抗聯合安羅替尼等方案。這一真實的臨床耐藥篩選過程，使X80212LU PDX模型成為研究KRAS G12C抑制劑獲得性耐藥機制的珍貴資源。


耐藥模型的靶點特征分析揭示了可能的耐藥機制：MUC1表達呈強陽性(++)，EGFR表達(++)，Met表達(+++)。Met的強上調提示受體酪氨酸激酶（RTK）旁路激活可能是該病例耐藥的關鍵驅動因素——這與2026 AACR報道的KRAS抑制劑耐藥機制高度一致。該模型可用于解析G12C抑制劑耐藥的分子路徑、驗證下一代KRAS抑制劑（如Elironrasib）對耐藥腫瘤的活性、探索Met/EGFR抑制劑聯合逆轉耐藥的可行性，以及建立ctDNA動態監測預測耐藥的生物標志物體系。


X80242BC | G12V+TP53+ARID1A+HER2擴增膀胱癌模型


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X80242BC是一個極具轉化研究價值的膀胱癌PDX模型，其分子特征之豐富在KRAS G12V模型中極為罕見。全外顯子測序確認KRAS p.G12V為已知驅動突變（VAF=0.57），伴隨TP53 p.Y107D可能致病突變、ARID1A p.S1558CfsTer11移碼突變導致的SWI-SNF染色質重塑復合物失活，以及EGFR p.Y1172Ter截斷突變。


該模型最突出的特征是HER2/ERBB2的高水平擴增（拷貝數CN=12.7，IHC 3+），使其成為HER2靶向治療（抗體、ADC、酪氨酸激酶抑制劑）研究的強適用模型。同時，CDKN2A/CDKN2B/MTAP的深度缺失（CN=0.06）為PRMT5/MAT2A抑制劑合成致死策略提供了理想測試場景。PD-L1 CPS=30的高表達疊加NECTIN4擴增，進一步拓展了免疫治療和ADC聯合策略的研究空間。CCND1/FGF3/FGF4/FGF19的高水平擴增（CN=12.3）則為CDK4/6抑制劑和FGFR抑制劑聯合方案提供了額外理論依據。該模型是RMC-5127（G12V抑制劑）臨床前驗證的優先平臺，也是多靶點聯合策略研究的"富礦"模型。


X80346LU | G12V+TP53+BRAF+ATM復雜共突變肺癌模型


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X80346LU是Panel中KRAS驅動純度最高的模型（Mutfre=0.75），同時攜帶多重具有明確功能意義的共突變。TP53 p.H193L純合失活（Mutfre=1.0）是細胞周期和DNA損傷應答的核心缺陷。BRAF p.D22N位于BRAF蛋白N端自動抑制域，在RAS(ON)抑制劑治療壓力下，BRAF介導的旁路激活是重要的獲得性耐藥機制之一——這意味著該模型可用于前瞻性地預演和解析耐藥路徑。ATM p.S2168L則指向DNA損傷應答通路異常，為PARP/ATR抑制劑聯合方案提供了合成致死的理論依據。


"TP53-null + ATM缺陷"的組合意味著該模型存在p53-ATM雙重DDR檢查點失活，使其成為測試Pan-RAS抑制劑聯合MEK/BRAF抑制劑（阻斷旁路耐藥）、PARP/ATR抑制劑（DDR合成致死）以及化療增敏方案的理想平臺，是聯合治療策略研究的"全能型選手"。


    轉化研究策略：從單藥驗證到耐藥解析

    四個模型的真正價值在于與當前藥物研發管線的精準對接。以下是基于2026 AACR最新進展的系統轉化研究方案：


    單藥精準匹配


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    單藥驗證是轉化研究的第一步。根據每個模型的突變特征和組織學背景，精準匹配當前最活躍的在研藥物。特別值得關注的是，X80212LU耐藥模型可用于測試下一代G12C抑制劑（如Elironrasib）對氟澤雷塞耐藥腫瘤是否仍保持活性——這是決定藥物迭代路線的關鍵數據。


    四大聯合策略


    • RAS(ON)i + ICI（免疫協同）：2026 AACR最振奮人心的數據來自Elironrasib + Pembrolizumab的100%疾病控制率。推薦在X80045PA、X80242BC（PD-L1 CPS=30）和X80346LU中系統測試RAS(ON)i聯合免疫檢查點抑制劑的協同效應。X80212LU的STK11/LKB1失活背景使其成為探索免疫聯合策略克服冷腫瘤表型的獨特模型。

    • RAS(ON)i + DDRi（合成致死）：X80346LU的ATM突變和多個模型的TP53缺陷為DDR合成致死策略提供了理想測試場景。推薦聯合PARPi（Olaparib）、ATRi（Ceralasertib）或標準化療藥物，充分利用DDR缺陷實現合成致死效應。X80242BC的ARID1A失活進一步拓展了合成致死的應用場景。

    • RAS(ON)i + RTKi（耐藥逆轉）：針對X80212LU耐藥模型中觀察到的Met(+++)、EGFR(++)和MUC1(++)上調，推薦系統測試RAS(ON)i聯合Met抑制劑（Capmatinib）、EGFR抑制劑（Osimertinib）或MUC1靶向策略的耐藥逆轉活性。這一方向直接回應2026 AACR耐藥克服研究的熱點。

    • RAS(ON)i + PRMT5i（甲基化調控）：X80242BC的MTAP深度缺失（CN=0.06）為PRMT5抑制劑（如MRTX1719）合成致死提供了完美場景。推薦開展RAS(ON)i + PRMT5i聯合探索，評估協同效應和最佳給藥序列。


    耐藥機制前瞻研究


    耐藥性是靶向治療的終極挑戰。X80212LU耐藥模型為解析KRAS G12C抑制劑獲得性耐藥提供了寶貴的真實病例資源。通過比較耐藥前后腫瘤分子特征的動態變化——特別是Met(+++)、EGFR(++)和MUC1(++)的顯著上調——可以識別潛在的耐藥驅動因素。結合全外顯子測序數據中的TP53、STK11和CDKN2A背景突變，能夠構建從原發耐藥到獲得性耐藥的完整分子演化圖譜。


    此外，通過在X80045PA、X80242BC和X80346LU中長期給藥誘導耐藥亞系，可以前瞻性地預演不同KRAS突變亞型（G12D、G12V）的耐藥路徑，為下一代抑制劑的優化設計提供數據支撐?？v向ctDNA動態監測可在治療早期預測響應與耐藥，識別分子層面的耐藥克隆演化，為臨床生物標志物開發奠定基礎。


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    圖 | 基于KRAS突變PDX模型的系統性轉化研究策略


    總結


    四個模型的組合價值遠超單一模型的簡單加和，其核心優勢體現在以下四個維度：


    • 全景覆蓋：G12D（PDAC 41%）+ G12C（NSCLC 14%）+ G12V（多瘤種7-10%），一攬子對接最活躍研發管線。涵蓋未經治療的原發腫瘤和經多線治療篩選的耐藥腫瘤兩種臨床場景。

    • 真實復雜性：TP53/STK11/CDKN2A/BRAF/ATM/ARID1A/EGFR等高頻共突變完整保留，突變頻率經全外顯子測序確認，研究結果向臨床轉化的外推性顯著優于體外模型。

    • 組織學多樣性：胰腺癌+肺癌+膀胱癌三大實體瘤，支持適應癥拓展策略的跨瘤種驗證。X80242BC的膀胱癌來源填補了KRAS G12V泌尿系統腫瘤研究的模型空白。

    • 耐藥研究獨特資源：X80212LU作為經氟澤雷塞治療進展的真實耐藥模型，其Met(+++)/EGFR(++)/MUC1(++)的耐藥特征上調，為耐藥機制解析和逆轉策略驗證提供了不可替代的研究材料。


    建議研究路線


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    2026年是KRAS靶向治療的轉折之年。從Zoldonrasib的突破性療法認定，到Daraxonrasib的Phase 3陽性結果，再到RMC-5127開啟G12V的臨床紀元——我們正見證一個腫瘤治療新時代的誕生。在KRAS全面攻克的前夜，擁有覆蓋全突變譜、包含真實耐藥演化的高品質PDX模型，意味著在管線競爭中搶占先手。這個由五個模型構成的研究Panel，構建了一個面向未來的KRAS精準治療臨床前研究生態。

    有濟Y-POS平臺，是基于凱萊英集團一站式CRO服務平臺，高質量、高標準建立的PDX服務平臺，目前已經建成可用于臨床前服務的耐藥、特殊標記物的PDX模型，建模數量正在迅速增加，以滿足腫瘤創新藥精準轉化醫學研究。



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