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企業展示1 PD疾病作用機制 1. 多巴胺能神經元退變 帕金森病的核心病理基礎是黑質-紋狀體通路損傷：中腦黑質致密部（SNpc）的多巴胺能神經元大量死亡，當丟失超過50%時出現臨床癥狀，紋狀體多巴胺含量顯著降低（下降超過70%），破壞多巴胺與乙酰膽堿的神經遞質平衡，多巴胺減少導致肌肉張力正常抑制喪失，同時膽堿能活動未受抑制，引起運動障礙。 2. 路易小體形成 α-突觸核蛋白（α-synuclein）在神經元內異常聚集形成路易小體（Lewy body），這是帕金森病的標志性病理特征。正常情況下，α-突觸核蛋白是可溶性和非結合的，但在帕金森病中會聚集形成不溶性纖維，這些異常蛋白可通過“種子效應”通過神經突觸從腸道或嗅覺系統向大腦擴散。 3. 神經環路失衡 正常情況下，多巴胺通過直接通路刺激運動、間接通路抑制不必要運動。當多巴胺減少、乙酰膽堿相對增多時，兩者平衡被打破，導致基底節直接/間接通路活動失衡，引發運動抑制與興奮信號紊亂。 圖1 PD疾病機制作用[1] 2 疾病模型構建與篩選 作為帕金森病（PD）研究的基礎工具，嚙齒類動物模型憑借成本可控、操作便捷和高通量篩選優勢，在機制解析和藥物研發中發揮著不可替代的作用。目前成熟的模型體系主要包括化學誘導型和基因修飾型兩大類，各自在病理特征和研究適用性上呈現顯著差異。 α-synuclein轉基因模型 攜帶人類α-突觸核蛋白A53T突變的轉基因小鼠（如mThy1-αSyn A53T品系），在8月齡開始出現進行性運動障礙，包括步態異常、抓握力下降和自主活動減少。病理檢測可見黑質區TH陽性神經元數量顯著減少，路易小體樣聚集體廣泛分布于嗅球、腦干和皮層區域，且磷酸化S129位點（p-S129）的α-synuclein水平顯著升高。該模型因能模擬PD的蛋白錯誤折疊病理級聯反應，成為研究α-synuclein傳播機制和免疫治療的理想工具。2026年《自然》報道的黑質內注射預制α-synuclein纖維（PFF）模型，進一步實現了病理擴散的時空可控性，將模型構建周期縮短至2個月。 6-OHDA誘導模型：經典單側損傷模型 6-羥基多巴胺（6-OHDA）作為兒茶酚胺能神經元特異性毒素，通過選擇性破壞黑質-紋狀體通路構建PD模型。SD大鼠或C57BL/6小鼠需在立體定位儀引導下，于確定的坐標處，向紋狀體內注射6-OHDA溶液。術后3-4周通過酪氨酸羥化酶（TH）免疫組化染色可觀察到注射側黑質TH陽性神經元顯著減少，紋狀體多巴胺含量顯著下降。行為學評估中，腹腔注射阿撲嗎啡可誘導大鼠出現向健側的旋轉行為（>7轉/分鐘視為模型成功），該模型因病理特征穩定，被廣泛用于評價神經保護藥物的療效。 MPTP模型：線粒體功能障礙模型 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（MPTP）通過血腦屏障后經MAO-B代謝為毒性產物MPP+，特異性抑制線粒體復合物I活性，導致多巴胺神經元能量代謝衰竭。C57BL/6小鼠對MPTP敏感性顯著高于其他品系，常用建模方案包括：急性模型可在72小時內引發黑質神經元急性死亡；慢性模型則模擬人類PD的漸進性病程。值得注意的是，該模型存在明顯年齡依賴性——12月齡以上小鼠表現出更嚴重的神經炎癥和α-突觸核蛋白聚集，這與老年人群PD高發特征高度吻合。 3 案例分享 實驗動物：SD大鼠，雄性，7-8周齡。 陽性藥：美多芭 檢測指標：旋轉次數、曠場檢測和轉棒 結果分析：美多芭可以顯著改善動物運動協調能力，增加動物疲勞轉棒時間。 圖2 美多芭在帕金森模型上的行為學評價 4 結語 有濟醫藥已為多家制藥企業、高校及科研機構提供神經精神類藥物臨床前研發服務，成功支持多個候選藥物完成早期篩選及用于臨床試驗申請（IND）的藥效學研究。通過構建高病理相關性的疾病模型、整合多維度評價體系并實施嚴格的質量控制，有效應對當前行業普遍面臨的疾病模型臨床模擬度不足、藥效評價維度單一以及數據可靠性偏低三大挑戰。 未來，有濟醫藥藥效學研究平臺將持續聚焦神經精神類疾病研發前沿，不斷升級模型體系與檢測技術，提供更精準、高效、合規的技術支撐，助力突破神經精神類疾病的治療瓶頸。 參考資料： [1]. https://fity.club/lists/2025/Parkinsons-Disease-Brain/. [2]. Batool S, Raza H, Zaidi J, Riaz S, Hasan S, Syed NI. Synapse formation: from cellular and molecular mechanisms to neurodevelopmental and neurodegenerative disorders. J Neurophysiol. 2019 Apr 1;121(4):1381-1397. [3]. Giasson, B. I., Duda, J. E., Quinn, S. M., Zhang, B., Trojanowski, J. Q., & Lee, V. M. (2002). Neuronal α-synucleinopathy with severe movement disorder in mice expressing A53T human α-synuclein. Neuron, 34(4), 521-533. [4]. Abeliovich, A., Schmitz, Y., Farinas, I., Choi-Lundberg, D., Ho, W. H., Castillo, P. E., Shinsky, N., Verdugo, J. M., Armanini, M., Ryan, A., Hynes, M., Phillips, H., Sulzer, D., & Rosenthal, A. (2000). Mice lacking alpha-synuclein display functional deficits in the nigrostriatal dopamine system. Neuron, 25(1), 239–252. [5]. Bayati, A., Ayoubi, R., Aguila, A., Zorca, C. E., Deyab, G., Han, C., Recinto, S. J., Nguyen-Renou, E., Rocha, C., Maussion, G., Luo, W., Shlaifer, I., Banks, E., McDowell, I., Del Cid-Pellitero, E., Ding, X. E., Sharif, B., Séguéla, P., Yaqubi, M., Chen, C. X., You, Z., Abdian, N., McBride, H. M., Fon, E. A., Stratton, J. A., Durcan, T. M., Nahirney, P. C., & McPherson, P. S. (2024). Modeling Parkinson's disease pathology in human dopaminergic neurons by sequential exposure to α-synuclein fibrils and proinflammatory cytokines. Nature Neuroscience, 27, 2401–2416. 
