動物模型是抑郁癥機制解析與藥物研發的“基石”。目前，應激、化學誘導、損傷、轉基因等多種模型已被廣泛應用，通過行為學與分子生物學手段，可從多層次再現人類抑郁表型（圖2、3）——既能模擬“情緒低落、行為絕望、認知下降”等行為癥狀，也能對應“BDNF下調、神經炎癥升高”等分子特征，實現“癥狀-機制”的雙維度同構。這些模型在行為效度（行為相似性）、結構效度（神經生物學對應）和預測效度（藥物反應一致性）上優勢互補，為抗抑郁新藥篩選、作用通路驗證及精準治療策略制定提供了不可或缺的工具。

（圖片來源：王洪月,武藝,趙春陽,等.抗抑郁藥物非臨床藥效學評價體系探索[J].藥學學報,2025,60(05):1297-1314.DOI:10.16438/j.0513-4870.2024-1281.）

在臨床前候選化合物（Preclinical Candidate Compound，PCC）篩選階段，通過懸尾或強迫游泳試驗，可對大/小鼠單次給藥后藥效學評價進行快速驗證。目前有濟醫藥已完成多種陽性藥在藥效和劑量上的探索，積累了豐富的背景數據，可為客戶定制“劑量-時效-機制”評價方案。

下圖為部分背景數據展示。如圖所示（圖4），在單次灌胃鹽酸氟西汀、艾司西酞普蘭后小鼠相對空白對照組表現出顯著的搖擺時間縮短、掙扎時間延長。

圖3 小鼠單次給藥后懸尾試驗結果圖

在新藥研發階段，對于病理機制的“臨床貼近性”是我們與客戶的共同訴求，慢性不可預知溫和應激模型（Chronic Unpredictable Mild Stress，CUMS）是目前抑郁癥機制研究與新藥篩選中應用最廣泛、最具代表性的經典模型，其核心優勢在于高度模擬人類抑郁癥的發病誘因與病理特征，成為連接基礎研究與臨床轉化的關鍵工具。

CUMS是通過給予大/小鼠長期、隨機施加一系列溫和且不可預知的應激刺激（如禁食、禁水、晝夜顛倒、擁擠飼養、冰水游泳、熱烘、傾斜等），模擬人類日常生活中慢性壓力（如工作壓力、人際關系緊張、突發變故等）的累積效應，最終誘導動物出現持續的抑郁樣表型（如快感缺乏、探索行為減少、社交退縮、認知功能下降等）的動物模型。其建模邏輯精準契合“慢性應激是抑郁癥最主要環境誘因”的臨床共識，這也是區別于急性應激模型、化學誘導模型的核心優勢。

下圖為部分背景數據展示。如圖所示（圖5），在懸尾（搖擺時間增加）、曠場（平均運動速度下降）、強迫游泳（漂浮次數增加）、糖水偏好（糖水消耗百分比減少）等行為學檢測中，模型小鼠經慢性刺激8周后相對空白對照組均表現出顯著抑郁傾向；在藥后28天（圖6），抑郁狀態得到顯著恢復，主要表現在：懸尾（搖擺時間減少、掙扎時間增加）、曠場（總路程、平均運動速度、跨格次數等增加）、強迫游泳（掙扎次數及時間增加）、糖水偏好（糖水消耗百分比增加）；同時在炎性因子檢測中，模型組促炎因子增加，給藥后促炎因子水平降低。

圖4 小鼠慢性刺激8周后行為學檢測結果

圖5 CUMS小鼠藥后28天相關機制指標檢測結果