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企業(yè)展示疫苗作為人類(lèi)對(duì)抗疾病的核心手段之一，已從傳統(tǒng)的傳染病預(yù)防拓展至腫瘤、慢性感染和自身免疫性疾病等治療領(lǐng)域。預(yù)防性疫苗旨在激發(fā)健康個(gè)體對(duì)病原體的免疫防御，而治療性疫苗則致力于在患者體內(nèi)重建或增強(qiáng)針對(duì)特定疾病靶點(diǎn)的治療性免疫應(yīng)答。這兩類(lèi)疫苗在目標(biāo)人群、作用機(jī)制和預(yù)期臨床結(jié)局方向上的不同，使其在非臨床評(píng)價(jià)策略和要求上具有差異性。
本文將結(jié)合美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品監(jiān)督管理局（EMA）、人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)（ICH）及中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的相關(guān)指導(dǎo)原則，系統(tǒng)性分析預(yù)防性與治療性疫苗在非臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、核心評(píng)價(jià)內(nèi)容及關(guān)注重點(diǎn)上的共性與特性，科學(xué)設(shè)計(jì)非臨床研究、規(guī)避研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、保障臨床受試者安全。
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研究現(xiàn)狀
1.預(yù)防性疫苗
成熟領(lǐng)域：研發(fā)歷史悠久，技術(shù)平臺(tái)成熟（滅活、減毒、亞單位、多糖/結(jié)合、病毒樣顆粒、重組蛋白、病毒載體、mRNA/DNA 等）。
目標(biāo)人群：主要針對(duì)目標(biāo)人群為健康個(gè)體，以提前筑起應(yīng)對(duì)傳染性疾病病原體（病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)）的防線。廣泛覆蓋各年齡段，尤其重視嬰幼兒、老年人等脆弱人群。
評(píng)價(jià)體系：非臨床和臨床評(píng)價(jià)體系相對(duì)完善，全球接種覆蓋率持續(xù)提升，監(jiān)管路徑較為清晰。關(guān)注點(diǎn)集中在健康人群的安全性（特別是局部/全身反應(yīng)、過(guò)敏/自身免疫風(fēng)險(xiǎn)）和誘導(dǎo)強(qiáng)效、持久保護(hù)性免疫的能力。
2.治療性疫苗
新興領(lǐng)域：治療性疫苗作為免疫治療領(lǐng)域的重要分支，主要聚焦于腫瘤治療性疫苗（腫瘤新抗原疫苗、腫瘤相關(guān)抗原疫苗：如治療性HPV疫苗、個(gè)性化疫苗、基于樹(shù)突狀細(xì)胞的疫苗等）、慢性感染性疾病（治療性乙肝疫苗、治療性HIV疫苗等，旨在實(shí)現(xiàn)功能性治愈或長(zhǎng)期控制）以及自身免疫性疾病與過(guò)敏（如針對(duì)自身抗原的耐受原性疫苗，以及針對(duì)過(guò)敏原的脫敏疫苗）。
目標(biāo)人群：已患病的個(gè)體，常伴隨基礎(chǔ)疾病狀態(tài)、免疫系統(tǒng)異常（抑制或過(guò)度活化）及多種聯(lián)合用藥。
評(píng)價(jià)體系：非臨床評(píng)價(jià)面臨更高程度的復(fù)雜性。
機(jī)制復(fù)雜：需打破免疫耐受、增強(qiáng)或重塑已存在的（但無(wú)效或有害的）免疫反應(yīng)；
模型瓶頸：建立能可靠模擬人類(lèi)疾病病理生理及免疫微環(huán)境的動(dòng)物模型是核心難點(diǎn)；
免疫應(yīng)答復(fù)雜性：評(píng)估的免疫應(yīng)答不僅需可被檢測(cè)，更需證明其具有明確的治療功能（如清除腫瘤細(xì)胞、抑制病毒復(fù)制、誘導(dǎo)免疫耐受）；
安全性考量升級(jí)：需考慮疾病狀態(tài)本身、合并用藥對(duì)疫苗安全性和免疫原性的影響，以及長(zhǎng)期免疫調(diào)節(jié)帶來(lái)的獨(dú)特風(fēng)險(xiǎn)（免疫抑制、過(guò)度激活、自身免疫等）。
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相關(guān)指導(dǎo)原則
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需要開(kāi)展的非臨床安全性評(píng)價(jià)項(xiàng)目
——共性與差異分析
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治療性疫苗試驗(yàn)主要關(guān)注點(diǎn)
1.免疫原性與免疫毒性的深度評(píng)估（治療性疫苗核心）：
精細(xì)區(qū)分：必須設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)區(qū)分治療性/保護(hù)性免疫應(yīng)答與不良免疫反應(yīng)（ADA、免疫偏離、自身免疫、超敏、CRS、免疫抑制）。
ADA核心地位：ADA的檢測(cè)、表征（中和能力）、對(duì)PK/PD/安全性的影響是治療性疫苗非臨床評(píng)價(jià)的重中之重。
免疫毒性譜系：全面評(píng)估免疫抑制/激活、自身免疫風(fēng)險(xiǎn)、免疫偏離、對(duì)疾病免疫環(huán)境的影響，需超越預(yù)防性疫苗的基礎(chǔ)要求。
2.動(dòng)物模型與種屬合理性（治療性疫苗瓶頸）：
疾病模型預(yù)測(cè)性：尋找/建立能可靠模擬人類(lèi)疾病病理生理、免疫微環(huán)境和對(duì)疫苗治療反應(yīng)的模型是首要挑戰(zhàn)，需明確模型局限性。
種屬相關(guān)性強(qiáng)論證：詳盡論證所選種屬在靶抗原表達(dá)/功能、免疫應(yīng)答特性（受體、信號(hào)通路）、疾病發(fā)病機(jī)制上與人類(lèi)的相似性。人源化模型需評(píng)估人源化程度和功能。
3.新型平臺(tái)技術(shù)（病毒載體、核酸疫苗、細(xì)胞疫苗）的特殊風(fēng)險(xiǎn)：
生物分布與持久性：明確載體/核酸/表達(dá)產(chǎn)物的組織分布（特別是生殖腺、中樞神經(jīng)）、持續(xù)時(shí)間、清除動(dòng)力學(xué)等。
載體/核酸免疫原性：抗載體免疫對(duì)初次及加強(qiáng)免疫的影響。
遺傳毒性/插入突變：DNA疫苗和整合型病毒載體的基因組整合潛能及后果評(píng)估是監(jiān)管重點(diǎn)（需遺傳毒性試驗(yàn)）。
局部/全身炎癥反應(yīng)：如mRNA-LNP疫苗的反應(yīng)原性（發(fā)熱、疲勞等），新型佐劑的炎癥潛能。
環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)（活載體疫苗）：評(píng)估脫落（排泄物、體液）、傳播給接觸者或環(huán)境的可能性及后果。
4.佐劑與遞送系統(tǒng)評(píng)價(jià)：
單獨(dú)與聯(lián)合評(píng)價(jià)：新型佐劑（如TLR激動(dòng)劑、新型乳液、CpG）和遞送系統(tǒng)（LNP）需評(píng)估其自身毒性、免疫調(diào)節(jié)特性，以及與抗原組合后的效應(yīng)（協(xié)同/拮抗）。
免疫毒性關(guān)注：強(qiáng)佐劑潛在的自身免疫誘導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)（需專(zhuān)門(mén)模型評(píng)估）、過(guò)度炎癥反應(yīng)。
5.患者群體特殊性與聯(lián)合用藥（治療性疫苗）：
基礎(chǔ)疾病影響：非臨床評(píng)價(jià)需考慮疾病狀態(tài)（如免疫抑制、肝腎功能損傷）對(duì)疫苗安全性、免疫原性和PK的潛在影響。在疾病模型中進(jìn)行研究是關(guān)鍵。
計(jì)劃性聯(lián)合治療：若臨床計(jì)劃與其他療法（如免疫檢查點(diǎn)抑制劑、化療）聯(lián)用，非臨床階段應(yīng)探索聯(lián)合給藥的潛在增效作用和安全性特征。
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結(jié)語(yǔ)
預(yù)防性與治療性疫苗的非臨床評(píng)價(jià)，均以保障人體安全為核心目標(biāo)，以基礎(chǔ)GLP和核心毒性研究（單次/重復(fù)劑量、局部耐受性）為框架。但兩者內(nèi)在屬性和應(yīng)用場(chǎng)景的差異（健康人群的預(yù)防性免疫激發(fā)vs患者群體的治療性免疫重塑），使其非臨床評(píng)價(jià)策略和要求有一定差別。
預(yù)防性疫苗：評(píng)價(jià)重點(diǎn)在于健康個(gè)體中良好的安全性特征（特別是局部/全身反應(yīng)性、過(guò)敏/自身免疫風(fēng)險(xiǎn)的可控性）和誘導(dǎo)強(qiáng)效、持久保護(hù)性免疫應(yīng)答的能力。相對(duì)成熟的模型體系和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)使其路徑較為清晰。
治療性疫苗：評(píng)價(jià)面臨顯著更高的科學(xué)和監(jiān)管復(fù)雜性，核心在于：疾病模型中的驗(yàn)證、免疫原性的深度剖析、復(fù)雜免疫毒性風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、疾病背景下的長(zhǎng)期安全性以及種屬與模型合理性的嚴(yán)格論證，這是支撐整個(gè)非臨床數(shù)據(jù)外推至人體的科學(xué)基礎(chǔ)。
在研究實(shí)踐中，需緊密結(jié)合具體疫苗的分子特性（抗原、佐劑）、技術(shù)平臺(tái)（傳統(tǒng)、病毒載體、核酸、細(xì)胞）、遞送系統(tǒng)及目標(biāo)適應(yīng)癥，制定出兼具科學(xué)性、靈活性且符合多區(qū)域監(jiān)管要求的非臨床研究策略。這是保障疫苗研發(fā)安全、推動(dòng)項(xiàng)目成功的關(guān)鍵所在。
為了應(yīng)對(duì)疫苗療法對(duì)免疫評(píng)價(jià)的嚴(yán)苛要求，有濟(jì)醫(yī)藥配備了頂級(jí)的分析儀器與成熟的方法學(xué)開(kāi)發(fā)能力，幫助疫苗產(chǎn)品成功從實(shí)驗(yàn)室走向臨床。
高靈敏度免疫分析平臺(tái)
MSD：采用專(zhuān)利SULFO-TAG技術(shù)，顯著降低基質(zhì)干擾，實(shí)現(xiàn)寬線性范圍和高靈敏度檢測(cè)，尤其適用于低豐度抗體的捕獲。
ELISA：建立自動(dòng)化工作站，提升通量與重復(fù)性，滿(mǎn)足大批量樣本篩選。
功能性細(xì)胞免疫評(píng)估平臺(tái)
ELISpot：作為評(píng)估T細(xì)胞應(yīng)答的“金標(biāo)準(zhǔn)”，能夠準(zhǔn)確量化抗原特異性T細(xì)胞的頻率（IFN-γ、IL-2等）。
流式細(xì)胞術(shù)
多色 panel 設(shè)計(jì)能力：可定制9色以上流式方案，實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞耗竭標(biāo)志物（PD-1、TIM-3、LAG-3）、活化標(biāo)志物（CD69、CD137、CD107a） 及胞內(nèi)細(xì)胞因子的同步檢測(cè)。
免疫分型：精細(xì)區(qū)分T、B、NK、樹(shù)突狀細(xì)胞亞群，評(píng)估免疫調(diào)節(jié)劑或治療性疫苗對(duì)免疫系統(tǒng)的整體影響。
免疫毒性預(yù)警：通過(guò)Treg/Th17平衡、細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測(cè)，早期識(shí)別潛在免疫毒性風(fēng)險(xiǎn)。
方法學(xué)開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證能力
技術(shù)骨干擁有多年GLP實(shí)驗(yàn)室經(jīng)驗(yàn)，擅長(zhǎng)應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)性樣本，確保方法的特異性、耐受性和可重復(fù)性。
